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Embora a sensação dolorosa seja percebida no cérebro, as células nervosas que a produzem não se localizam la, mas sim na medula espinhal, coletando informações sensoriais de todo o corpo.

  Os neurônios dos gânglios da raiz dorsal (GRD), que representam o primeiro dos três estágios de um circuito de percepção de dor, incham seus corpos celulares, como cachos de uvas, nas juntas entre as vértebras da coluna, lembrando as fileiras duplas de botões de um paletó transpassado indo do cóccix ao crânio. Cada neurônio de GRD, como uma pessoa com os dois braços esticados, estende para fora uma antena delgada, conhecida como axônio ou fibra, para monitorar uma pequena região distante do corpo, enquanto estira seu outro axônio na medula espinhal para tocar um neurônio que retransmite impulsos pelo segundo estágio do circuito da dor, uma cadeia de neurônios da medula espinhal. Essas células espinhais transmissoras de dor reencaminham mensagens dos neurônios GRD até o estágio final, o tronco encefálico e, por fim, o córtex cerebral. Sinais de dor originados do lado esquerdo do corpo cruzam-se dentro da medula espinhal para atingir o lado direito do cérebro, e os sinais do lado direito são enviados ao lado esquerdo do cérebro. 

A interrupção do fluxo de informação em qualquer ponto do circuito de três estágios da dor pode aliviar a dor aguda. Anestésicos locais, como a Novocaína usada por dentistas para extrair dente sem dor, adormecem as extremidades dos axônios em torno da região de injeção, impedindo as células de emitir impulsos elétricos. Um “bloqueio espinhal”, frequentemente usado para eliminar as dores do parto, interrompe os impulsos de dor no segundo estágio do circuito, uma vez que feixes de axônios das células dos GRD penetram a medula espinhal para se encontrar com os neurônios espinhais. Esse bloqueio deixa a mãe totalmente consciente para participar do parto indolor e auxiliá-lo. Uma injeção de morfina atua no mesmo local, reduzindo a transmissão de sinais de dor pelos neurônios espinhais enquanto as sensações não dolorosas permanecem intactas. Por outro lado, anestésicos gerais usados em grandes cirurgias interrompem o processamento 
de informação no córtex cerebral, deixando o paciente completamente inconsciente de qualquer entrada sensorial dos caminhos neurais fora do cérebro.

Os analgésicos naturais do nosso corpo trabalham nas mesmas três partes do circuito da dor. Um soldado em combate carregado com adrenalina 
pode sofrer uma grave lesão e não percebê-la, porque o córtex cerebral ignora os sinais de dor durante situações ameaçadoras e emocionalmente intensas. No parto natural, o corpo da mulher libera pequenas proteínas chamadas endorfinas, que amortecem a transmissão de sinais de dor assim que entram na medula espinhal. 

Hormônios, estados emocionais e muitos outros fatores também podem alterar drasticamente a percepção de dor de uma pessoa, ao modular a transmissão de mensagens ao longo dos caminhos da dor. Além disso, muitos processos biológicos e substâncias que alteram o fluxo e o refluxo das moléculas pelos canais iônicos em células nervosas individuais contribuem em conjunto para regular a sensibilidade dos próprios nervos. Quando ocorre uma lesão, esses fatores podem facilitar os controles de disparo neuronal, auxiliando na tarefa dos neurônios de transmitir os sinais de dor.

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